In dieser Stellungnahme soll erläutert werden, warum Patienten mit nachgewiesenen Ablagerungen in der Carotis – auch ohne akute Symptome – langfristig von einer intensiven Cholesterinsenkung profitieren können. Und warum Plaques in der Halsschlagader ein Risiko für Hirn und Herz sind.
Kontroverse um asymptomatische Plaques
Die Halsschlagader (Arteria carotis) versorgt das Gehirn mit sauerstoffreichem Blut. Ablagerungen, sogenannte Plaques, können auch dieses lebenswichtige Gefäß verengen. Nachweislich erhöht dieser Prozess der Atherosklerose das Risiko für Schlaganfälle. Doch gilt das auch dann, wenn gar keine Beschwerden vorliegen? Ist zudem dann auch das Herz in Gefahr?
Warum Plaques in der Halsschlagader ein Risiko sind
Plaques in der Halsschlagader bleiben meist lange unauffällig und machen keine Beschwerden. Erst wenn sie das Blutgefäß deutlich verengen und den Blutfluss zum Gehirn beeinträchtigen, treten Beschwerden auf wie Sehstörungen, die oft zunächst nur wenige Sekunden anhalten, oder vorrübergehende Sprech-, Bewegungs- oder Empfindungsstörungen. Diese Beschwerden sind jedoch bereits ein Warnsignal für einen drohenden Schlaganfall.
Außerdem können sich Teile von Plaques lösen und dann kleinere Gefäße im Gehirn verstopfen. Das Herz ist ebenfalls in Gefahr, denn eine Verkalkung der Halsschlagader weist oft darauf hin, dass auch andere Gefäße betroffen sind – einschließlich der Herzkranzgefäße. Das erhöht das Risiko für Herzinfarkte.
Kardiologen fordern konsequente Cholesterintherapie
Schon seit Jahren empfehlen Kardiologen ein konsequentes Senken des LDL-Cholesterins, um Plaques zu stabilisieren und kardiovaskuläre Ereignisse wie Herzinfarkte oder Schlaganfälle zu verhindern. In den europäischen und US-amerikanischen Leitlinien werden dabei auch Patienten mit asymptomatischen Carotisplaques, also Patienten, die noch keine Beschwerden haben, in die sehr hohe Risikokategorie („very high risk“) eingestuft. Und auch ihnen wird eine intensive Cholesterinsenkung empfohlen.
Doch diese Empfehlung wird immer wieder – auch innerhalb der Ärzteschaft – intensiv diskutiert. So wurde vor kurzem von Vertretern der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AKDÄ) hinterfragt, warum bei fehlenden Beschwerden ein Einstufen in eine Hochrisikogruppe erfolgt und ob eine cholesterinsenkende Behandlung dann überhaupt nötig ist. Die AKDÄ bezog sich in ihrer Kritik ausschließlich auf eine einzelne symtematische
Übersichtsarbeit des Cochrane-Netzwerks. Das ist ein internationales Netzwerk, das wissenschaftliche Grundlagen für Entscheidungen im Gesundheitswesen bereitstellt.
Kritik an der Cochrane-Analyse
An den der Cochrane-Analyse zugrunde liegenden Studien – insgesamt sechs – lassen sich allerdings einige Punkte kritisieren, weshalb sie größtenteils nicht zur Beurteilung kardiovaskulärer Ereignisse geeignet sind. Dazu gehört:
- Vier von sechs dieser Studien sind mit weniger als 300 Teilnehmern zu klein, um verlässliche Bewertungen bezüglich des Herzrisikos zuzulassen.
- Nur eine der sechs Studie das sog. ACAPS Trial, nutzte die heute gängigen Kriterien zum Nachweis von Carotisplaques. Diese Studie zeigte einen signifikanten Nutzen der Cholesterinsenkung.
- Fünf von sechs Studien nutzten eine Verdickung der Gefäßwand als Kriterium. Die Verdickung der Gefäßwand (sogenannte Intima-Media-Dicke, ITM) allein ist jedoch nicht ausschlaggebend für ein Gefäßrisiko, wie man inzwischen weiß. Die ITM-Messung ermöglicht somit keine zuverlässige Risikovorhersage.
Warum sind asymptomatische Carotisplaques ein Risikoindikator fürs Herz?
In den aktuellen Leitlinien werden Patienten mit nachgewiesener atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (ACSVD) der Hoch-Risiko-Kategorie zugeordnet. Für sie wird ein Absenken des LDL-Cholesterins auf einen niedrigen Zielwert von unter 55 mg/dl empfohlen. Der Nachweis von Ablagerungen in der Halsschlagader (Carotisplaques), auch wenn sie noch keine Symptome auslösen, wird dabei als Kriterium für das Vorliegen einer ACSVD gewertet. Das hat folgenden Grund.
Atherosklerose betrifft oft nicht nur ein einziges Gefäß, sondern ist eine systemische Erkrankung. Ablagerungen zeigen sich häufig parallel in den Hals- und Herzkranzgefäßen, den Beinarterien oder sogar in den Nierenarterien. Das heißt: Werden Plaques in der Halsschlagader nachgewiesen, hat der Patient mit hoher Wahrscheinlichkeit auch „stille“ Veränderungen an anderen Stellen des Gefäßbaumes.
Therapie soll Plaques in allen Gefäßen erreichen
Das Ziel einer medikamentösen Behandlung besteht daher nicht ausschließlich in der Behandlung nachgewiesener Carotisplaques selbst, sondern es sollen möglicherweise ebenfalls vorhandene Koronarplaques erreicht werden, die die Prognose eines Patienten bedeutsam verschlechtern können.
Kardiovaskuläre Erkrankungen, die mehrheitlich durch Atherosklerose entstehen, sind mit über 350.000 Todesfällen pro Jahr die häufigste Todesursache in Deutschland. Akute kardiovaskuläre Ereignisse, wie Herzinfarkt und Schlaganfall, die häufig durch Aufreißen eines Plaques ausgelöst werden, sind dabei für über 70.000 Todesfälle direkt verantwortlich.
Was bringt eine Cholesterinsenkung?
Weltweit haben große Studien und Meta-Analysen – allen voran die Auswertungen der Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration – gezeigt, dass ein Absenken des LDL-Cholesterins das Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall linear mindert. Auf diesen Ergebnissen beruhen auch die aktuellen LDL-Grenzwerte und die Empfehlungen zum Einsatz von Cholesterinsenkern in den kardiologischen Leitlinien.
Diese Fakten sprechen für eine Lipidtherapie
- In einer bereits im Jahr 2012 veröffentlichten Analyse von 27 Studien mit über 170.000 Teilnehmern wurden Daten über einen Zeitraum von knapp fünf Jahren ausgewertet. Danach verringert ein Absenken des LDL-Cholesterins um je 1 mmol/l (das entspricht etwa 40 mg/dl) das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse um etwa ein Fünftel.
- Dieser Nutzen war der Studie zufolge unabhängig von Alter, Geschlecht, dem Ausgangs-LDL-Spiegel und dem Vorliegen einer kardiovaskulären Erkrankung. Das bedeutet: Auch Patienten mit eigentlich sehr niedrigem kardiovaskulärem Risiko profitieren von der Cholesterinsenkung.
- Es gibt keinen Hinweis für einen unteren Grenzwert, ab dem kein Nutzen mehr vorliegt oder ab dem die Therapie gar schädlich ist.
- Es wurde kein erhöhtes Krebsrisiko festgestellt – ein häufig diskutierter Sicherheitsaspekt bei einer Statintherapie.
- Eine andere Studie, die die Daten von 500.000 Menschen auswertete, ergab, dass ein genetisch bedingt sehr niedriger LDL-Spiegel ebenfalls mit einem deutlich geringeren Risiken für kardiovaskuläre Ereignisse verbunden ist.
Reduzieren Statine auch das Risiko durch asymptomatische Carotisplaques?
Eine Studie, die Patienten mit nachgewiesenen Carotisplaques untersuchte – die ACAPS-Studie –, ergab einen deutlichen Nutzen, wenn Betroffene mit einem Statin behandelt wurden:
- Patienten mit Statin hatten ein geringeres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und sogar eine niedrigere Sterblichkeit im Vergleich zu Patienten, die ein Scheinmedikament (Placebo) erhalten hatten.
- Bei den behandelten Patienten konnte ein deutlicher Rückgang der Plaquebelastung festgestellt werden.
Stabilere oder gar schrumpfende Plaques sind bekanntlich weniger gefährlich, weil sie seltener aufbrechen und dadurch weniger wahrscheinlich Blutgerinnsel bilden, die ins Gehirn oder die Herzkranzgefäße wandern. Dass eine medikamentöse Cholesterinsenkung eine deutliche Schrumpfung und Stabilisierung von Plaques erzielen kann, wurde neben ACAPS in vielen weiteren Studien gezeigt.
ACPAS liefert somit einen klaren Hinweis, dass auch asymptomatische Carotisplaques nicht harmlos sind und dass eine medikamentöse Cholesterinsenkung helfen kann, die Gefäßsituation insgesamt zu verbessern.
Lipidsenkung aus Kostensicht
Aus den ACAPS-Daten ergibt sich, dass rechnerisch etwa 50 Patienten mit asymptomatischen Carotisplaques für drei Jahre mit Cholesterinsenkern behandelt werden müssen, um ein kardiovaskuläres Ereignis zu verhindern. Bei Jahrestherapiekosten von derzeit unter 80 Euro pro Patient, ergibt sich – grob überschlagen – eine Gesamtausgabe von 12.000 Euro pro verhindertem kardiovaskulärem Ereignis. Angesichts der hohen Kosten, die ein Herzinfarkt oder Schlaganfall für das Gesundheitssystem verursacht (rund 14.000 - 22.000 Euro) – ganz abgesehen vom menschlichen Leid – erscheinen die Kosten einer überwiegend gut verträglichen medikamentösen Therapie daher nicht nur medizinisch, sondern auch volkswirtschaftlich sinnvoll.
Fazit
Die Kontroverse um die Cholesterinsenkung bei asymptomatischen Carotisplaques ist insgesamt ein gutes Beispiel dafür, wie wichtig es ist, Forschungsergebnisse im Gesamtkontext zu betrachten. Einzelne kleine Studien oder Übersichtsarbeiten mit ungeeigneten Einschlusskriterien können keine jahrzehntelang gewachsenen wissenschaftlichen Erkenntnisse widerlegen.
Die Leitlinien basieren auf einer Vielzahl von Datenquellen, die alle in dieselbe Richtung weisen: Eine konsequente Choesterinsenkung ist ein wirksamer Baustein der kardiovaskulären Prävention, die die Sterblichkeit senkt.
Mehr Forschung wünschenswert
Die Datenlage zum Nutzen der Cholesterinsenkung ist sicherlich noch ausbaufähig und weitere, größere kontrollierte Studien gerade zu Ablagerungen in der Halsschlagader sind wünschenswert. Auch die ACAPS-Studie war keine groß angelegte Studie. Sie zeigte aber einen klaren Nutzen der Cholesterinsenkung.
Zusammenfassend gibt es nach unserer Auffassung somit genügend Argumente, die für eine intensive Cholesterinsenkung auch bei Carotisplaques, die (noch) keine Beschwerden machen, sprechen.
1. Einhart, N., Völzke, E. & Mathes, T. Cholesterinsenkung bei Carotisplaques – wo ist die Evidenz? Ther. aktuell (2024), https://www.akdae.de/fileadmin/user_upload/akdae/Arzneimitteltherapie/AVP/vorab/aktuell/02-Cholesterinsenkung-Carotisplaques.pdf.
2. Grundy, S. M. et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation 139, E1082–E1143 (2019).
3. Visseren, F. L. J. et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: Developed by the Task Force for cardiovascular disease prevention in clinical practice with representatives of the European Society of Cardiology and 12 medical societies With . Eur. Heart J. 42, 3227–3337 (2021).
4. Mach, F. et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal vol. 41 111–188 (2020).
5. Clezar, C. N. B. et al. Pharmacological interventions for asymptomatic carotid stenosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2023, (2023).
6. Den Ruijter, H. M. et al. Common Carotid Intima-Media Thickness Measurements in Cardiovascular Risk Prediction: A Meta-analysis. JAMA 308, 796–803 (2012).
7. Mihaylova, B. et al. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: Meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 380, 581–590 (2012).
8. Baigent, C. et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: A meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet 376, 1670–1681 (2010).
9. Ference, B. A. et al. Association of Genetic Variants Related to Combined Exposure to Lower Low-Density Lipoproteins and Lower Systolic Blood Pressure With Lifetime Risk of Cardiovascular Disease. JAMA 322, 1381–1391 (2019).
10. Furberg, C. D. et al. Effect of lovastatin on early carotid atherosclerosis and cardiovascular events. Asymptomatic Carotid Artery Progression Study (ACAPS) Research Group. Circulation 90, 1679–1687 (1994).
11. Schmid, T. Costs of treating cardiovascular events in Germany: a systematic literature review. Health Econ. Rev. 5, 1–11 (2015).
12. Dawson, L. P., Lum, M., Nerleker, N., Nicholls, S. J. & Layland, J. Coronary Atherosclerotic Plaque Regression: JACC State-of-the-Art Review. J. Am. Coll. Cardiol. 79, 66–82 (2022).
13. Takagi, T. et al. Intravascular ultrasound analysis of reduction in progression of coronary narrowing by treatment with pravastatin. Am. J. Cardiol. 79, 1673–1676 (1997).
14. Schartl, M. et al. Use of intravascular ultrasound to compare effects of different strategies of lipid-lowering therapy on plaque volume and composition in patients with coronary artery disease. Circulation 104, 387–392 (2001).
15. Okazaki, S. et al. Early statin treatment in patients with acute coronary syndrome: Demonstration of the beneficial effect on atherosclerotic lesions by serial volumetric intravascular ultrasound analysis during half a year after coronary event: The ESTABLISH study. Circulation 110, 1061–1068 (2004).
16. Kawasaki, M. et al. Volumetric Quantitative Analysis of Tissue Characteristics of Coronary Plaques After Statin Therapy Using Three-Dimensional Integrated Backscatter Intravascular Ultrasound. J. Am. Coll. Cardiol. 45, 1946–1953 (2005).
17. Yokoyama, M. et al. Plasma low-density lipoprotein reduction and structural effects on coronary atherosclerotic plaques by atorvastatin as clinically assessed with
intravascular ultrasound radio-frequency signal analysis: A randomized prospective study. Am. Heart J. 150, 287.e1-287.e7 (2005).
18. Nissen, S. E. et al. Effect of Intensive Compared With Moderate Lipid-Lowering Therapy on Progression of Coronary Atherosclerosis: A Randomized Controlled Trial. JAMA 291, 1071–1080 (2004).
19. Hiro, T. et al. Effect of Intensive Statin Therapy on Regression of Coronary Atherosclerosis in Patients With Acute Coronary Syndrome: A Multicenter Randomized Trial Evaluated by Volumetric Intravascular Ultrasound Using Pitavastatin Versus Atorvastatin (JAPAN-ACS [Japan Assessment of Pitavastatin and Atorvastatin in Acute Coronary Syndrome] Study). J. Am. Coll. Cardiol. 54, 293–302 (2009).
20. Nicholls, S. J. et al. Effect of Two Intensive Statin Regimens on Progression of Coronary Disease. N. Engl. J. Med. 365, 2078–2087 (2011).
21. Nicholls, S. J. et al. Effect of Evolocumab on Progression of Coronary Disease in Statin-Treated Patients: The GLAGOV Randomized Clinical Trial. JAMA 316, 2373–2384 (2016).
22. Ihle-Hansen, H. et al. Carotid Plaque Score for Stroke and Cardiovascular Risk Prediction in a Middle-Aged Cohort From the General Population. J. Am. Heart Assoc. 12, 30739 (2023).
23. Baber, U. et al. Prevalence, Impact, and Predictive Value of Detecting Subclinical Coronary and Carotid Atherosclerosis in Asymptomatic Adults: The BioImage Study. J. Am. Coll. Cardiol. 65, 1065–1074 (2015).
24. Mehta, A. et al. Association of Carotid Artery Plaque With Cardiovascular Events and Incident Coronary Artery Calcium in Individuals With Absent Coronary Calcification: The MESA. Circ. Cardiovasc. Imaging 14, E011701 (2021).
25. Todesursachen in Deutschland - Statistisches Bundesamt. https://www.destatis.de/DE/Themen/Gesellschaft-Umwelt/Gesundheit/Todesursachen/_inhalt.html.
26. Magnussen, C. et al. Global Effect of Modifiable Risk Factors on Cardiovascular Disease and Mortality. N. Engl. J. Med. 389, 1273–1285 (2023).
27. März, W. et al. Utilization of lipid-modifying therapy and low-density lipoprotein cholesterol goal attainment in patients at high and very-high cardiovascular risk: Real-world evidence from Germany. Atherosclerosis 268, 99–107 (2018).
28. Gouni-Berthold, I. et al. Low-density lipoprotein cholesterol goal attainment in Germany: Results from the DA VINCI study. Atheroscler. Plus 50, 10–16 (2022).
29. Ray, K. K. et al. Treatment gaps in the implementation of LDL cholesterol control among high- and very high-risk patients in Europe between 2020 and 2021: the multinational observational SANTORINI study. Lancet Reg. Heal. - Eur. 29, 100624 (2023).
30. Jasilionis, D., van Raalte, A. A., Klüsener, S. & Grigoriev, P. The underwhelming German life expectancy. Eur. J. Epidemiol. 38, 839–850 (2023).
Prof. Dr. med. Stephan Baldus, Mitglied im Wissenschaftlichen Beirat der Deutschen Herzstiftung e. V. und der Deutschen Stiftung für Herzforschung, Direktor der Klinik III für Innere Medizin der Uniklinik Köln.
